近日，我國首臺擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)商業(yè)場發(fā)射透射電子顯微鏡（以下簡稱透射電鏡）TH-F120完成了首單客戶交付，正式開啟了國產(chǎn)透射電鏡的科研應用。該透射電鏡由廣州生物島實驗室領銜研制，由廣州慧炬科技有限公司負責生產(chǎn)和商業(yè)化運營，產(chǎn)品的出現(xiàn)打破了透射電鏡100%依賴進口的局面，是中國電子顯微技術(shù)的重大突破。而如今完成首單交付，更是國產(chǎn)高精尖科學儀器發(fā)展過程中具有里程碑意義的大事件。

透射電鏡具有超高分辨率，國際上最領先的透射電鏡觀察精度可達納米級別，這對于微觀領域的科研和產(chǎn)業(yè)發(fā)展十分重要，已廣泛用于新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物醫(yī)藥行業(yè)。透射電鏡利用了哪些科學原理？它在哪些方面極具科研及應用價值？在廣州，還有哪些重要的科學儀器正在積極研發(fā)？本期《科技周刊》，我們將帶您了解廣州產(chǎn)透射電鏡的奧秘。

2024年全國電子顯微學學術(shù)年會期間，不少觀眾前去了解國產(chǎn)透射電鏡。

科學原理

電子高速穿過觀察物后成像

廣州慧炬科技有限公司首席技術(shù)官郭志成告訴記者，人的眼睛要看清東西，必須要有光源，與光學顯微鏡不同，透射電鏡是以電子作為“光源”，電子加速后通過電磁透鏡匯聚照射并穿過樣品，再通過后面的透鏡進行放大觀察。其原理有點像我們觀看皮影戲一樣。

精細度遠超光學顯微鏡

人類為何要發(fā)明透射電鏡？那是因為科學家所能制作的最精密的光學顯微鏡，也無法看清小于0.2微米的細微結(jié)構(gòu)，要想實現(xiàn)對更微觀世界的觀察，就必須選擇波長更短的“光源”，以提高顯微鏡的分辨率。于是，以電子束為光源的透射電鏡應運而生，由于電子束的波長要比可見光和紫外光短得多，透射電鏡便可以觀察到更精細的微觀世界。如今，人類發(fā)明的透射電鏡可以觀察到的最小尺度已達0.1（0.039）納米，也就是原子的尺度。

“透射電鏡的制作工藝十分復雜，技術(shù)壁壘很高，每個零件組裝都非常精細，需要不斷在錯誤中積累經(jīng)驗。我們一直在邊工作邊學習，盡管研發(fā)過程很枯燥，但每當我們突破一個技術(shù)難點時，大伙兒就會非常開心。比如，當我們在實驗室內(nèi)終于見到那個照射樣品所必需的光斑時，就讓我們非常高興。我們?yōu)榇烁冻隽司薮蟮呐Γ瑥淖畛醯囊粋€理論計算值，到最后的光斑出現(xiàn)，其間有很大的差距。這些差距，是經(jīng)過我們一點點地磨合、推翻、重建，才最終抹平，最終出現(xiàn)一束寶貴的光斑。”

郭志成告訴記者，從2017年生物島實驗室開始布局立項研發(fā)透射電鏡，2022年慧炬公司正式成立，2024年年初對外發(fā)布首臺國產(chǎn)透射電鏡，直到如今透射電鏡完成首臺交付，其中凝聚了眾多科研工作者的辛勤汗水。

重要應用

發(fā)展生物醫(yī)藥、半導體必備儀器

●直觀看到病毒和蛋白的原子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的靶點

●提供有關細胞內(nèi)部組織、結(jié)構(gòu)和功能的詳細信息

●直觀看到芯片內(nèi)部的原子結(jié)構(gòu)，分析其中的缺陷

透射電鏡在科研領域的最強之處是其超高分辨率，國際上最領先的透射電鏡觀察精度可以達到納米（0.1nm）級別。這意味著透射電鏡甚至可以直接觀察原子的排列情況，這也讓透射電鏡對于微觀領域的科研和產(chǎn)業(yè)發(fā)展尤為重要。

郭志成介紹，目前，透射電鏡已廣泛用于新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物醫(yī)藥行業(yè)，這些行業(yè)和領域都是目前廣州重點發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。

在生物醫(yī)藥領域，透射電鏡可以很直觀地看到病毒和蛋白的一些原子結(jié)構(gòu)，了解這些原子結(jié)構(gòu)最大的用途是發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的靶點，根據(jù)靶點，科研人員才能設計出全新的先導化合物，開啟試藥的全流程，這將為廣州乃至國內(nèi)藥物的創(chuàng)新事業(yè)奠定良好的研發(fā)基礎。

此外，透射電鏡被廣泛應用于細胞和組織的觀察，可以對細胞和器官的超微結(jié)構(gòu)進行高分辨率成像，例如細胞器、細胞膜結(jié)構(gòu)和核酸蛋白質(zhì)復合物等。透射電鏡能夠提供有關細胞內(nèi)部組織、結(jié)構(gòu)和功能的詳細信息，對于研究傳染病病毒等微生物、細胞分裂、細胞凋亡等生物學現(xiàn)象有著重要的作用。這對于正在廣州獲批建設的人類細胞譜系大科學研究設施以及人體蛋白質(zhì)組導航國際大科學計劃都有著重要意義。

而在新一代信息技術(shù)領域，透射電鏡對于半導體芯片領域的檢測和工藝改造同樣至關重要，“尤其在芯片研發(fā)和先進制程上進行工藝改造時，科技工作者必須能很直觀地看到芯片內(nèi)部的那些原子結(jié)構(gòu)，從而分析其中的缺陷，由此提升芯片生產(chǎn)的良率，觀察材料的界面結(jié)構(gòu)，才可以最直觀地了解芯片的工作原理及性能。”

 

應用案例-小鼠肝臟切片（金屬染色）

市場優(yōu)勢

價格低能為客戶提供定制化服務

從年初發(fā)布透射電鏡產(chǎn)品，到12月交付首臺電鏡，國內(nèi)一家科研機構(gòu)成為國產(chǎn)透射電鏡的首個買家。

郭志成告訴記者：“現(xiàn)在已經(jīng)有很多高校、科研機構(gòu)問我們，透射電鏡生產(chǎn)狀況如何，現(xiàn)在下訂單是否可以。我們預計，明年應該能交付6~10臺透射電鏡給客戶。”

郭志成說，相較而言，國產(chǎn)透射電鏡會比同類型國外透射電鏡更有優(yōu)勢，“第一，因為目前我們用的是全套國內(nèi)生產(chǎn)線和國內(nèi)供應商，價格上會有一定優(yōu)勢。第二，我們的售后服務更便利，售后人員都是自己培養(yǎng)，沒有任何技術(shù)保留，國外透射電鏡公司往往會做技術(shù)保留，遇到設備維修，中國的維修團隊搞不定，往往需要工程師從國外飛來修理，大大增加時間和經(jīng)濟成本。第三，國產(chǎn)電鏡可以根據(jù)用戶的需要進行定制化設計和服務，而國外透射電鏡公司只愿意提供標準化產(chǎn)品。這也是我們的最大優(yōu)勢。”

“我們目前生產(chǎn)的120kV透射電鏡還是入門級產(chǎn)品。預計明年我們能夠推出200kV的透射電鏡，這是一個中級產(chǎn)品。隨后，我們將在200kV的基礎上，進一步開展研發(fā)，有望再過兩三年后，發(fā)布300kv透射電鏡。打破高端透射電鏡的國外壟斷。”郭志成表示。

科學家解前沿

徐濤中國科學院院士、生物島實驗室主任

透射電鏡將“從有到優(yōu)”“

我們國家一直很重視高端科學儀器的自主研制，中央多次強調(diào)要打好高端科學儀器、基礎軟件的‘攻堅戰(zhàn)’，科技部在‘十三五’‘十四五’期間都設立了科研儀器專項。應該說，我國在高端科學儀器的自主研制上已取得了很大的進展。”在不久前結(jié)束的2024大灣區(qū)科學論壇期間，廣州市科學技術(shù)協(xié)會主席、中國科學院院士、生物島實驗室主任徐濤專門就國產(chǎn)高端科學儀器話題接受了記者的訪問。

“透射電鏡已經(jīng)有好幾個單位的訂單，很多高端科學儀器已經(jīng)逐步在我國實現(xiàn)‘從無到有’。接下來，我們要‘從有到優(yōu)’，比如在透射電鏡自動化、智能化方面，我們也布局了新的項目，未來，這個項目有望把透射電鏡解析蛋白結(jié)構(gòu)的通量提升100倍，提高透射電鏡的檢驗效率。”徐濤談到，生物島實驗室除了研發(fā)透射電鏡外，還開發(fā)了第四代納米孔測序設備與技術(shù)，很多國內(nèi)實驗室已采用。而國內(nèi)高端科學儀器近年來也有不少出彩的亮點，例如寧波永新光學做的光學成像設備，因為技術(shù)領先，已行銷海內(nèi)外，也已經(jīng)被國外廠商列為主要競爭對手。

“應該說，高端科學儀器仍是我們國家的一個短板，所以我們在奮力地追趕。”徐濤表示，高端科學儀器如果單單計算產(chǎn)值并不會很大，但儀器對培育新質(zhì)生產(chǎn)力的貢獻非常大，“很多尖端的科技突破，都需要我們的科學儀器來支撐，特別是當我們強調(diào)實現(xiàn)高水平的科技自立自強時，科學儀器將是十分重要的‘基石’，不把‘基石’扎牢，高水平自立自強將無從談起。”

 

應用案例-鐵蛋白

廣州科學儀器研制能力不斷提升

以透射電鏡為代表，近年來，廣州正不斷提升高端科學儀器的研制能力。近日，2024大灣區(qū)科學論壇特地在生物島上召開“高端科學儀器與高端醫(yī)療器械”分論壇，多位重量級嘉賓分享了他們對開發(fā)高端科學儀器的重視。

諾貝爾生理醫(yī)學獎得主厄溫·內(nèi)爾（ErwinNeher）：任何對疾病機制理解的進步，都需要更新更好的測量儀器，一旦這些儀器實現(xiàn)標準化，并應用于臨床藥物篩選或改進診斷，便會形成一個龐大的市場。例如，新一代基因測序儀當初的投入約10億美元，這套科學儀器不僅推動了基因組學領域的變革，更造就了價值超100億美元的科學儀器市場，同時還促進了價值千億美元的基因檢測。我建議要充分利用大灣區(qū)優(yōu)越的供應鏈環(huán)境和豐富的人才資源，加大對高端科學儀器研發(fā)的投資，預計未來幾年中國的科學儀器市場將實現(xiàn)年均增長率超10%。

共和國勛章獲得者、中國工程院院士、廣州國家實驗室主任鐘南山：“近年來，我們見證了高端科學儀器與醫(yī)療器械領域的迅猛發(fā)展，特別是在全球抗擊新冠疫情的過程中，高端科學儀器以及醫(yī)療器械發(fā)揮了不可替代的作用，挽救了無數(shù)人的生命。高端科學儀器與高端醫(yī)療器械的研發(fā)不僅需要有深厚的科學積累，更需要有跨學科、跨領域的合作和交流。”

科技部原副部長張雨東：我國已逐步形成了相對完善的科研儀器創(chuàng)新體制，但仍存在“受制于人”的情況，未來要堅持“第一性原理”，激發(fā)原始創(chuàng)新活力，同時需解決性能差距大、內(nèi)驅(qū)力不足等問題。

TH-F120透射電鏡

 

1.電子槍

電子槍的主要作用是發(fā)射高速電子束，也就是形成透射電鏡必需的“光源”。由于電子束的波長與發(fā)射電子束的電壓平方根成反比，這意味著電壓越高波長越短，能觀察的尺度越精細。目前，世界上最先進的透射電鏡采用的電壓是300kV，而慧炬TH-F120采用的電壓是120kV，尚屬“入門級”產(chǎn)品。

2.鏡筒

鏡筒內(nèi)部有多個重要元器件，總體工作原理是：由電子槍發(fā)射出的高速電子束，在真空通道中沿著鏡體光軸穿越聚光電磁透鏡，通過聚光鏡將電子束匯聚成一束纖細、明亮而又均勻的光斑，并照射到樣品臺的樣品。透過樣品后的電子束，就攜帶有樣品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)信息，樣品內(nèi)致密處透過的電子量少，稀疏處透過的電子量多。

3.機架及減震系統(tǒng)

透射電鏡是一套十分精密的科學儀器，在工作中，任何一點細微的震動，都有可能造成成像的問題，因此機架與減震系統(tǒng)同樣必不可少。

4.熒光屏相機底插式主相機

電子束穿過樣品后，再經(jīng)過多個電磁透鏡進行放大成像，最終電子影像就被投射到底部的高速相機上。

5.電腦、操作軟件、控制板

相機成像后，還需對圖片進行處理，這不僅需要設計多個相關軟件，還需要高超性能的計算機進行配合。

難點

電子槍和高壓系統(tǒng)

郭志成告訴記者，整套透射電鏡是一套復雜系統(tǒng)，它需要很多學科的科學家一起配合，涉及光學、電子、機械、軟件算法等多個科學領域，“它的難點主要在電子槍和高壓系統(tǒng)，電子光學系統(tǒng)的系統(tǒng)調(diào)試，以及后期的圖像輸出。”